免疫療法遇上多能干細胞 實體腫瘤或有了新克星

　　免疫T細胞（CAR-T）在治療白血病、淋巴瘤等血液類疾病方面如今取得突破，但是對付實體腫瘤一直效果不盡如人意。日前，日本研究人員通過誘導多能干細胞（iPS細胞）培養出自然殺傷T細胞（NKT細胞），並分三次輸入一名頭頸部惡性腫瘤患者，這也是日本首次嘗試利用iPS細胞治療實體腫瘤。

　　臨床試驗主要用於治療退行性疾病

　　iPS細胞技術是將已經分化好的體細胞，如皮膚、神經細胞、心肌細胞等，通過重編程的方式，將4個轉錄因子轉進體細胞裡，從而使體細胞又重編程回到多能干細胞的狀態，也就是未分化狀態。

　　“體細胞隻有一種功能，而經過iPS技術回到未分化狀態，就可以有各種潛能，通過進一步分化變成個體全部器官組織和有功能的體細胞。”天津大學藥學院教授劉子川介紹，因此這項技術在臨床上最早用於再生醫學領域，比如用於非可逆的退行性疾病，讓損傷后的細胞恢復再生能力。

　　目前美國官方網站公布了20項與iPS細胞技術相關的臨床試驗，主要針對神經和視覺相關的退行性疾病，如和神經退化相關的帕金森病，和視神經退化相關的黃斑變性性疾病，和心肌梗死相關的心臟衰竭等的治療，此外還應用於癌症的免疫療法。

　　“與來自胚胎的多能干細胞（ES）技術相比，iPS細胞技術有一個重要的缺陷。”劉子川解釋，因為它是用重編程技術把4個轉錄因子轉進體細胞裡，其中c-Myc轉錄因子是致癌基因。而且iPS細胞擴增能力特別強，它的復制傳代屬於爆發式擴增，也可能會導致基因突變。“無論是這種不穩定的增殖能力，還是基因突變以及自身攜帶的致癌基因，都會導致其在人體內產生畸胎瘤或腫瘤。”

　　另一個問題是，iPS細胞不像胚胎多能干細胞，它可以來源於身體各個不同位置的體細胞，再加上培養條件、培養代次以及處理方式不同，會導致細胞來源的異質性。雖然這種差異很小，但是還是存在的。把iPS細胞作為細胞類藥物應用於治療，如果每批治療用的細胞有差異，那麼治療效果也會受到影響。

　　“雖然相比於其他細胞療法，iPS細胞已經把異質性降到很低，但異質性還是存在，需要進一步解決。”劉子川說。

　　iPS細胞加免疫治療實體腫瘤前景廣闊

　　正常人的免疫系統是可以識別並殺死腫瘤的，但當腫瘤細胞比較強大，我們識別不了又殺不掉的時候，人就會得癌症。免疫治療就是把人體內的免疫細胞提取出來，通過體外增殖，而后再輸回人體去攻擊腫瘤細胞，目前針對白血病、淋巴瘤等血液腫瘤的CAR-T技術就是前景非常看好的細胞免疫治療方案。

　　但CAR-T細胞治療的問題是隻能自體輸送，它不僅要取決於病人的狀態，體外細胞擴增與加工也需要時間等待。而此次日本進行的移植免疫細胞治療癌症的手術，向患者癌組織附近血管一次注射約5000萬個NKT細胞。NKT細胞是一種可對癌細胞發動高效攻擊的免疫細胞，但人體內僅有少量這種細胞。研究人員從健康人的血液中採集NKT細胞並培育出iPS細胞，再使iPS細胞分化生產出大量NKT細胞后注入患者體內。

　　“NKT細胞作為一類先天性T淋巴細胞，之所以具有獨特的抗腫瘤效果，是因為它同時具有兩種免疫細胞的特征，一種是T細胞，也就是淋巴細胞，還有一種是自然殺傷性細胞，也就是NK細胞。”劉子川介紹，NKT細胞不會區分自體和異體，因為它隻有一種不變T細胞受體，可以針對組織相應性抗原（MHC）不明顯的實體瘤，不會對其他正常組織進行進攻，所以不會產生異體移植物抗宿主病。“而且NKT細胞還有調節作用，可以激活腫瘤患者體內自身的免疫細胞，進而增強抗腫瘤的效果。”

　　“NKT細胞主要存在於肝臟和骨髓裡，量很小，但通過此次臨床試驗可以看到，治療實體瘤需要輸入大量的NKT細胞。”劉子川解釋，如果單純地在體外擴增NKT細胞，目前的技術效率沒有那麼高。但是iPS細胞的擴增能力特別強，通過提取出健康人的NKT細胞，經過iPS細胞技術變成多能干細胞，再分化增殖出NKT細胞，會大大提高效率，並且能夠做到有需求時隨時使用。

　　“此次臨床試驗時間還比較短，其最終效果還有待時間檢驗。”劉子川表示，而且NKT細胞雖然有一定的靶向作用，可以廣泛地攻擊腫瘤細胞。但是相比於安裝了精准“GPS定位”的CAR-T細胞技術，iPS-NKT對於指定實體瘤的殺傷並不直接。所以隨著未來對iPS-NKT細胞的深入研究，它可能更准確地打擊實體腫瘤。