结核菌致病机制新发现为药物开发提供新靶点

结核病至今仍然是世界范围内感染死亡的主要死因之一。导致结核病的结核分枝杆菌是如何致病的？同济大学附属上海市肺科医院医学转化中心主任、上海市结核病（肺）重点实验室主任戈宝学教授研究团队，联合上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队最新发现：结核菌中分泌出的一种蛋白非常“聪明”，它能利用人体的蛋白分子攻击免疫系统，从而产生毒力，导致结核病的发生。北京时间1月16日，《自然》在线发表了这一重要医学研究成果。

资料显示，40年以来，结核治疗的药物局限在异烟肼、利福平等被称为“小米加步枪”的几种组合，随着老药在全球多年大量甚至不当使用，药效日渐降低，耐药问题也不可避免。

“核心问题在于感染发病和耐药机制不完全清楚。”戈宝学认为，结核病防控在基础研究、诊断方法和治疗上面临挑战，尤其是基础研究薄弱，发病机制不完全清楚。

戈宝学介绍说，当人体感染结核菌时，结核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人体的蛋白质修饰系统经过二次加工后，就可以有效抵抗来自人体免疫系统的攻击，从而导致结核菌从人体免疫系统中成功逃脱而致病。“打个比方，该蛋白‘狡猾’地利用人体自身的‘矛’（蛋白分子）来攻击人体自身的‘盾’（免疫系统），从而躲过了人体免疫系统的攻击，最终成功感染导致结核病。”他说。

如今，结核病菌基础研究取得了重大突破，下一步便是针对研究成果进一步转化并应用到临床。“我们希望带领团队聚焦结核病转化医学研究领域，取得一系列原创突破，并积极推动这些基础研究成果转化应用到临床诊疗及抗结核药物和疫苗研发中。”戈宝学说。

中国科学院院士赵国屏教授和中华医学会结核病学分会前主任委员、结核病首席临床顾问专家肖和平教授表示，该研究工作完整阐述了结核菌利用人体成分抵御人体攻击的免疫逃逸机制，研究者通过蛋白结构分析和功能探索，精准指出Rv0222毒力蛋白是在其76位点的赖氨酸上发生K-11泛素化修饰后发挥毒力，可以在后续为新型抗结核药物的开发提供更精准的靶点。